Ferro e cobre se movem pelo corpo como um único sistema, e a ligação entre eles é tão forte que a falta de cobre pode produzir uma anemia que se parece exatamente com a deficiência de ferro e não responde ao ferro.

Ferro e cobre se movem pelo corpo como um único sistema, e a ligação entre eles é tão forte que a falta de cobre pode produzir uma anemia que se parece exatamente com a deficiência de ferro e não responde ao ferro. O mecanismo não é o que a maioria das pessoas imagina. O cobre não se transforma em ferro nem o substitui. O cobre controla as enzimas que tornam o ferro transportável, e quando essas enzimas perdem o cobre, o ferro para de chegar ao sangue, mesmo quando os estoques de ferro do corpo estão cheios. O problema começa com uma incompatibilidade química. O ferro sai das células no estado ferroso, Fe2+, bombeado através de um único exportador chamado ferroportina. Mas a transferrina, a proteína que transporta o ferro pela corrente sanguínea, só consegue se ligar ao ferro no estado férrico, Fe3+. Algo precisa oxidar o ferro no instante em que ele sai da célula, convertendo Fe2+ em Fe3+, ou ele não poderá ser carregado em seu transportador. Essa etapa de oxidação é feita por uma classe de enzimas dependentes de cobre chamadas ferroxidases, e sem cobre elas não funcionam. Existem duas dessas ferroxidases, e elas desempenham duas funções diferentes. A hefaestina está localizada na parede do intestino e processa o ferro dietético à medida que ele sai das células intestinais para a circulação.  A ceruloplasmina flutua no plasma, transporta mais de 95% do cobre no sangue e processa o ferro que está sendo mobilizado no armazenamento. Ambas contêm cobre em seus sítios ativos e ambas são inúteis sem ele. Quando o cobre está baixo, o portão de oxidação para e o ferro se acumula dentro da célula sem ter para onde ir. De acordo com o PubMed, Vulpe et al. (1999, Nature Genetics) mostraram isso diretamente: camundongos sem hefaestina funcional absorvem ferro em suas células intestinais normalmente, mas não conseguem exportá-lo; portanto, o ferro se acumula nessas células e é eliminado quando o revestimento intestinal se renova. Os animais desenvolvem anemia apesar de terem ferro, porque o ferro fica preso no lado de fora. É isso que torna a deficiência perigosa em humanos, porque a anemia direciona a investigação para o caminho errado. O sangue parece ter pouco ferro utilizável, então é tratado como deficiência de ferro, e os suplementos de ferro não fazem efeito porque o problema nunca foi a falta de ferro. Pior ainda, o quadro da medula óssea, com sideroblastos em anel e excesso de ferro armazenado, é frequentemente confundido com um distúrbio primário da medula óssea. De acordo com o PubMed, Halfdanarson et al. (2008, European Journal of Haematology) revisaram 40 pacientes com anormalidades sanguíneas por deficiência de cobre e descobriram que a condição é rotineiramente diagnosticada erroneamente e pode se disfarçar de síndrome mielodisplásica, com anemia e neutrófilos baixos sendo os achados mais comuns, e danos neurológicos frequentemente presentes em conjunto. Raramente o cobre desaparece por causa da dieta. Por exemplo, causas comuns são cirurgia bariátrica ou outras cirurgias gastrointestinais, má absorção e altas doses contínuas de zinco, que expulsam o cobre pelo intestino ao longo de meses. Na série da Mayo Clinic, um quarto dos pacientes havia se submetido à cirurgia de perda de peso e outro terço a outras cirurgias gastrointestinais, portanto, a população em risco é maior e menos exótica do que parece. A ligação entre cobre e ferro também explica o inverso: na aceruloplasminemia, uma perda genética de ceruloplasmina, o ferro não pode ser mobilizado adequadamente e, em vez disso, se acumula nos tecidos, confirmando que a enzima está realizando um trabalho real de manipulação do ferro e não permanecendo passivamente no sangue A suplementação de ferro pode ser colocada quando o ferro é realmente o fator limitante. A questão é que o ferro e o cobre formam um único sistema de transporte e, quando uma anemia não responde ao ferro, ou quando há bastante ferro nos estoques, mas o sangue ainda apresenta deficiência, o cobre é a variável que uma avaliação padrão tende a ignorar. O corpo não consegue transportar ferro sem ele e não lhe dirá que o cobre acabou até que o fluxo de ferro já tenha parado. Osaki, Johnson & Frieden, J Biol Chem, 1966 Vulpe et al., Nat Genet, 199