Agonistas do receptor GLP-1 e vitamina C: uma poderosa combinação antienvelhecimento.

Agonistas do receptor GLP-1 e vitamina C: uma poderosa combinação antienvelhecimento. Por Thomas E. Levy, MD, JD Introdução Editorial Por Richard Z. Cheng, MD, Ph.D. Editor-chefe do Serviço de Notícias de Medicina Ortomolecular Quando o Dr. Thomas E. Levy me enviou seu manuscrito, "Agonistas do Receptor GLP-1 e Vitamina C: Uma Poderosa Combinação Antienvelhecimento", ele comentou que poderia ser o artigo mais importante que já havia escrito. Concordo — trata-se de uma exploração ousada e elegantemente fundamentada de como a vitamina C, a biologia redox e as terapias metabólicas modernas se interconectam na fronteira da medicina preventiva e restauradora. O trabalho do Dr. Levy nos lembra que a essência da saúde reside não em moléculas isoladas ou vias únicas, mas no equilíbrio redox de todo o organismo . Ao propor que os agonistas do receptor GLP-1 (a classe de medicamentos que está revolucionando o tratamento da obesidade e do diabetes) exercem muitos de seus efeitos por meio do aumento da absorção intracelular de vitamina C e da normalização do estado redox, ele conecta dois mundos frequentemente vistos como separados: a endocrinologia farmacológica e a bioquímica nutricional . Sua principal percepção — de que o estresse oxidativo e a deficiência de vitamina C definem o terreno da doença — alinha-se profundamente com os princípios da Medicina Ortomolecular, articulados inicialmente por Linus Pauling e Abram Hoffer. Ao mesmo tempo, o artigo abre um diálogo valioso dentro da nossa estrutura mais ampla de Medicina Ortomolecular Integrativa (MOI) . Da perspectiva da MOI, os agonistas do receptor GLP-1 podem ser vistos não como objetivos finais, mas como ferramentas farmacológicas de prova de conceito que demonstram como a restauração da homeostase metabólica e redox reverte doenças. Os mesmos benefícios fisiológicos — melhora da sensibilidade à insulina, regulação do apetite e eficiência mitocondrial — podem ser frequentemente alcançados por meios não farmacológicos. Otimização da dieta (baixo teor de carboidratos, alimentos minimamente processados) Reposição de micronutrientes (vitamina C, magnésio, zinco, selênio, ômega-3) A desintoxicação e a atividade física reduzem a carga oxidativa e aumentam naturalmente a sinalização do GLP-1. Obesidade, diabetes e envelhecimento metabólico são condições multifatoriais impulsionadas por exposições tóxicas, deficiências nutricionais e desequilíbrios no estilo de vida. Os agonistas do GLP-1 demonstram que a flexibilidade metabólica pode ser restaurada farmacologicamente, mas intervenções ortomoleculares e no estilo de vida mostram que ela também pode ser restaurada de forma natural e sustentável. Nesse sentido, o artigo do Dr. Levy vai além da simples discussão sobre uma classe de medicamentos. Ele redefine a conversa sobre envelhecimento e doenças crônicas : de uma discussão focada na supressão de sintomas para uma focada na restauração metabólica. Seu raciocínio bioquímico é meticuloso, e seu salto conceitual — da biologia redox para a prática clínica — é visionário. Encorajo os leitores a abordarem este artigo tanto como um tratado científico quanto como um desafio filosófico. Ele nos convida a olhar além das categorias — droga versus nutriente, mecanismo versus causa — e em direção a um modelo unificado de saúde centrado na renovação redox celular . Essa é precisamente a visão integrativa que o movimento da Medicina Ortomolecular defende há muito tempo. O artigo a seguir é publicado na íntegra, sem modificações editoriais, em reconhecimento à voz original do Dr. Levy e à sua contribuição para a área. Visão geral Quase todos hoje em dia estão cientes dos medicamentos altamente eficazes para perda de peso que estão literalmente conquistando o planeta. Essa perda de peso é induzida de forma consistente e confiável por um grupo de medicamentos que imitam as ações do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) ao se ligarem aos seus receptores naturais. Conhecidos como agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs), eles produzem a mesma resposta fisiológica que o GLP-1, mas por um período prolongado, já que o GLP-1 natural tem uma meia-vida plasmática de apenas 2 ou 3 minutos antes de ser degradado por uma enzima conhecida como dipeptidil peptidase 4 (DPP4). Os GLP-1RAs podem ter meias-vidas de horas a dias, dependendo do tipo, da dose e do método de administração, resultando em uma prolongação substancial dos efeitos fisiológicos do GLP-1. O GLP-1 é um hormônio de 30 aminoácidos secretado por células do íleo, do cólon, das células α pancreáticas e do sistema nervoso central. [1,2] Este hormônio, assim como os agonistas do receptor de GLP-1: Promove a liberação de insulina através da ligação aos receptores de GLP-1 nas células β pancreáticas. Estimular a proliferação e diferenciação dessas células β, inibindo simultaneamente sua morte (apoptose). Reduz a secreção de glucagon (um agente que libera nova glicose a partir de seu armazenamento no glicogênio hepático) pelas células α do pâncreas, ajudando a diminuir os níveis de glicose circulante no sangue. Retardar o esvaziamento gástrico Reduzir o apetite Aumenta a sensação de plenitude no estômago (saciedade). Todos esses efeitos atuam para melhor controlar os níveis de glicose no sangue e facilitar a perda de peso, inclusive em pacientes sem diabetes. [3,4] Devido a essas propriedades de modulação da glicose, os agonistas do receptor GLP-1 têm sido usados ​​para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, recebendo aprovação oficial para essa aplicação terapêutica pela primeira vez em 2005. [5] No entanto, os receptores GLP-1 que podem ser ligados e ativados não estão presentes apenas no pâncreas, mas também em muitos outros tecidos por todo o corpo, sendo responsáveis ​​por uma ampla variedade de efeitos fisiológicos e clínicos, além da simples melhora do controle glicêmico. [6,7] Vitamina C (VC) e o Sistema Imunológico O aumento do estresse oxidativo deve-se principalmente ao aumento da oxidação de biomoléculas intracelulares, embora também possa existir nos espaços extracelulares. Não existe um "estado" de doença além da presença, grau, tipo e distribuição das biomoléculas que foram oxidadas (com depleção de elétrons). A expressão da doença resultante decorre do fato de que as biomoléculas oxidadas deixam de funcionar e contribuir para o metabolismo normal. Essa oxidação excessiva só ocorre devido a toxinas, que captam e retêm os elétrons que roubam, reduzindo a quantidade de elétrons disponíveis no organismo. [8] Uma molécula não pode ser tóxica a menos que oxide biomoléculas. O nível intracelular de vitamina C (VC) é o marcador que indica se uma célula está saudável ou doente. Quando uma célula doente recupera um nível citoplasmático normal de VC, ela volta a ficar completamente saudável . Embora muitos fatores diferentes atuem em conjunto para restaurar os níveis intracelulares de VC ao normal, esse deve ser o objetivo final de qualquer protocolo de tratamento bem-sucedido para qualquer condição médica. Se isso puder ser alcançado em todos os tecidos e órgãos do corpo, a saúde ideal será sempre atingida. A vitamina C tem uma relação única com o sistema imunológico. O sistema imunológico atua apenas para combater a inflamação onde ela ocorre no corpo. No entanto, a inflamação só ocorre em células e tecidos onde os níveis de vitamina C estão severamente reduzidos ou completamente ausentes. Quando os níveis de vitamina C nos tecidos inflamados são restaurados ao normal, a inflamação é completamente resolvida. Um estado de deficiência avançada de vitamina C é o MESMO que um estado de inflamação avançada. Nenhum dos dois pode existir na ausência do outro. A inflamação aguda é o único gatilho de uma resposta imune aguda. Essa resposta imune aguda é iniciada pelo influxo de monócitos, células que contêm 80 vezes (8.000%) ou mais vitamina C do que no sangue. [9] À medida que o conteúdo de vitamina C no tecido inflamado aumenta, o grau de inflamação diminui correspondentemente. Além disso, áreas de inflamação aguda frequentemente envolvem infecção manifesta ou colonização por patógenos de baixo grau. Os patógenos são as fontes mais comuns de novas toxinas (pró-oxidantes) no corpo. Outras células imunes, que contêm quantidades menores, mas ainda muito grandes, de vitamina C, seguem os monócitos para o tecido inflamado a fim de englobar, matar e metabolizar os patógenos, que, por sua vez, contribuem para aumentar os níveis de vitamina C no tecido afetado. Juntamente com a vitamina C, os monócitos também contêm quantidades substanciais de magnésio e peróxido de hidrogênio. Esse trio de componentes é ideal para resolver infecções, ao mesmo tempo que aumenta o estado antioxidante nessas células. Uma vez eliminados os patógenos pró-oxidantes, a vitamina C presente nos monócitos pode restaurar mais facilmente um estado oxidativo normal. Em resumo, isso significa o seguinte: O único propósito do sistema imunológico é restaurar os níveis de vitamina C ao normal onde quer que estejam deficientes. Os livros de imunologia estão repletos de inúmeras vias metabólicas promovidas e inibidas por diversos agentes, além de uma infinidade de abreviações. No entanto, a simplicidade elegante da afirmação acima deve sempre ser levada em consideração. Quando não há tecido inflamado com deficiência de vitamina C para ser tratado, o sistema imunológico permanece clinicamente inativo e basicamente em modo de espera, aguardando para responder ao surgimento de novos patógenos e/ou toxinas em tecidos previamente normais. Vitamina C e Cortisol: Uma Relação Única O cortisol é o hormônio natural liberado pelas glândulas suprarrenais em grandes quantidades quando o sangue recebe um aumento agudo e significativo de estresse oxidativo, como ocorre com uma nova infecção ou exposição a uma nova toxina. Isso é comumente chamado de resposta de "luta ou fuga" induzida pelo estresse. O que acontece na maioria dos animais, mas em poucos humanos, é a conversão acelerada de glicose em vitamina C por meio de uma sequência de quatro enzimas no fígado. No entanto, a maioria dos humanos apresenta um defeito epigenético na tradução e expressão da quarta enzima, a L-gulonolactona oxidase (GULO), e a conversão de glicose em vitamina C não ocorre. Na verdade, o cortisol não é propriamente um agente anti-inflamatório, mas apenas uma das principais formas pelas quais quantidades aumentadas de vitamina C são transportadas do espaço extracelular para o citoplasma das células. [10,11] Como explicado acima, a vitamina C é o único agente anti-inflamatório verdadeiro , visto que a propriedade anti-inflamatória atribuída ao cortisol deve-se simplesmente à sua capacidade de aumentar a captação de vitamina C pelas células, reduzindo o número de biomoléculas oxidadas que contribuem para a expressão de qualquer doença. Outros antioxidantes podem atenuar a inflamação em menor grau, mas o poder antioxidante da vitamina C reina supremo como o principal agente anti-inflamatório em todas as células (e tecidos e órgãos) do corpo. O cortisol (e os corticosteroides sintéticos) não só interagem com a vitamina C conforme descrito acima, como também podem causar mais danos do que benefícios quando a vitamina C não está sendo sintetizada a partir das reservas de glicose no sangue para interagir com elas (como ocorre na maioria dos seres humanos). Quando a síntese de vitamina C está ocorrendo, as reservas de glicose estão sendo consumidas. No entanto, quando a quarta enzima (GULO) está ausente, a glicose não só se acumula, como o aumento do cortisol também resulta na formação de nova glicose por meio de um processo conhecido como gliconeogênese. As glândulas suprarrenais não "sabem" que a vitamina C não está sendo sintetizada, e a gliconeogênese ocorre para garantir que o substrato de glicose para a produção de nova vitamina C não seja consumido, como ocorreria quando o fígado apresenta níveis normais de GULO. Mas quando a vitamina C não está sendo produzida, a nova glicose simplesmente se soma à glicose não convertida, elevando os níveis de glicose e mantendo-os altos. É por isso que o uso prolongado de corticosteroides frequentemente resulta em comprometimento do metabolismo da glicose e até mesmo em diabetes mellitus. Além disso, a gliconeogênese utiliza proteína muscular para produzir nova glicose, o que explica a perda muscular observada na administração de esteroides a longo prazo na ausência de suplementação suficiente de VC. [12] Para muitas pessoas obesas, o acúmulo excessivo de gordura deve-se principalmente à incapacidade de compensar adequadamente o defeito epigenético que impede o corpo de converter glicose em vitamina C. Embora comer em excesso seja um problema, não se pode simplesmente concluir que seja a única razão importante para o sobrepeso. Foi demonstrado que a suplementação com hidroxitirosol aumenta os níveis endógenos de VC. Parece que o extrato de folha de oliveira com uma concentração suficientemente alta de hidroxitirosol pode diminuir significativamente o impacto do defeito epigenético descrito acima. [13] Quando a ingestão de vitamina C é mínima, as glândulas adrenais respondem com um aumento crônico na liberação de cortisol, numa tentativa de compensar a diminuição dos níveis intracelulares de vitamina C. De fato, muitos casos de hipercortisolemia (aumento dos níveis de cortisol no sangue) são secundários à resposta adrenal à depleção de vitamina C dentro das células, juntamente com a falta de vitamina C extracelular disponível para o cortisol transportar para dentro das células. Pacientes do sexo feminino diagnosticadas com hipercortisolemia funcional devido a estresse crônico inespecífico apresentaram redução significativa nos níveis de cortisol após a suplementação com vitamina C. Apenas 1.000 mg de vitamina C por dia foram administrados. Doses maiores, na faixa de vários gramas, de vitamina C podem resolver completamente esse excesso crônico de liberação de cortisol. [14] Quedas semelhantes nos níveis elevados de cortisol foram observadas em corredores de ultramaratona que utilizavam vitamina C, suplementando com 1.000 mg ou 1.500 mg por dia. [15,16] A suplementação crônica com doses de vários gramas de vitamina C deve resolver completamente a maioria dos casos de hipercortisolemia. Vitamina C e insulina Outro agente que atua para introduzir a vitamina C diretamente nas células é a insulina. Como apenas modificações enzimáticas relativamente pequenas no fígado podem converter glicose em vitamina C, conforme mencionado anteriormente, a vitamina C e a glicose são moléculas muito semelhantes. Assim, quando uma grande quantidade de glicose ou de vitamina C é introduzida na corrente sanguínea, o pâncreas responde com uma grande liberação de insulina, pois não consegue diferenciar entre as duas substâncias. O aumento dos transportadores da parede celular formado pela ação da insulina dentro das células também não consegue diferenciar entre as duas substâncias, e a glicose e a vitamina C competem diretamente entre si para entrar nas células através desses transportadores que foram ativados pela insulina. [17] Como resultado, no diabetes descontrolado com níveis cronicamente elevados de glicose, os níveis intracelulares de vitamina C nunca são atingidos e estão sempre severamente reduzidos. Esse "escorbuto intracelular" é o principal fator que faz com que o diabetes descontrolado seja uma doença clinicamente devastadora. A insulina tem sido documentada como um importante fator de cicatrização. Provavelmente não existe agente mais poderoso nesse aspecto do que a insulina. Além disso, a razão para esse poderoso impacto na cicatrização é que a insulina promove direta e substancialmente a absorção do fator de cicatrização mais importante do corpo, a vitamina C, pelas células. A reversão do excesso de oxidação de biomoléculas É a cicatrização, e níveis intracelulares elevados de vitamina C devem ser alcançados para que isso ocorra. Muitas pesquisas, incluindo grandes estudos prospectivos, controlados por placebo e duplo-cegos, documentaram esse notável impacto da insulina na cicatrização, seja aplicada sistemicamente no corpo ou localmente em uma ferida, e tanto em indivíduos diabéticos quanto não diabéticos. [18-28] Quando a insulina e a vitamina C estão presentes no sangue em quantidades substanciais, especialmente em um contexto de baixa disponibilidade de glicose, a cicatrização é rápida e de ótima qualidade. A vitamina C é o fator essencial e primário para a cicatrização. [29] E apesar de toda essa pesquisa, poucos (ou nenhum?) centros de tratamento de feridas no mundo utilizam aplicações de insulina com vitamina C para garantir uma cicatrização rápida e de qualidade. Vitamina C e tecido adiposo Assim como em todas as outras condições do corpo, a fisiopatologia da obesidade está diretamente relacionada ao aumento crônico do estresse oxidativo e à reação do corpo à sua presença. Os adipócitos (células de gordura) aumentam em número e tamanho à medida que o estresse oxidativo aumenta. [30] Quando a quantidade de vitamina C também é insuficiente, os pró-oxidantes ou toxinas que compõem o aumento do estresse oxidativo não são neutralizados. Quando não são neutralizados, o corpo busca contrabalançar seu impacto tóxico por meio de um mecanismo compensatório. Esse mecanismo, de forma bastante simples, consiste na produção de mais gordura para armazenar essas toxinas e torná-las indisponíveis para a maioria das biomoléculas, tornando-as relativamente não tóxicas. Em outras palavras, níveis plasmáticos cronicamente baixos de vitamina C resultam na formação de mais gordura para "amortecer" as toxinas que não estão sendo neutralizadas pela vitamina C em quantidade suficiente de forma contínua. Um nível plasmático cronicamente baixo de vitamina C é um fator importante para causar e manter o ganho de peso e a obesidade. Diversos parâmetros relacionados ao peso, incluindo índice de massa corporal, circunferência da cintura e quantidade de gordura corporal, estão inversamente relacionados aos níveis plasmáticos de vitamina C, bem como às medidas da capacidade antioxidante total. [31-33] Níveis significativamente mais baixos de vitamina C, juntamente com as vitaminas E, D e B1, foram observados em indivíduos com obesidade mórbida em comparação com controles saudáveis. [34] Baixos níveis de magnésio, outro fator importante na causa e manutenção do estresse oxidativo, também foram observados em indivíduos obesos. [35] O estado de equilíbrio do metabolismo das células adiposas na obesidade contribui para a manutenção da inflamação de baixo grau, com o tecido adiposo liberando diversos mediadores inflamatórios. [36] Em um estudo com animais, a suplementação com vitamina C foi capaz de reduzir o ganho de peso que seria esperado em uma dieta rica em gordura, projetada para causar ganho de peso. [37] A suplementação com vitamina C também demonstrou induzir perda de peso em cobaias (um animal com a mesma incapacidade de produzir vitamina C no fígado que o ser humano). [38] Em pacientes com obesidade grave, a administração de 3.000 mg de vitamina C diariamente, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, versus placebo, resultou em uma perda de peso significativa no grupo tratado. [39] Vários estudos documentaram a capacidade da vitamina C de desempenhar um papel importante tanto no tratamento quanto na prevenção da obesidade. [40,41] Por si só, a redução de peso pode melhorar significativamente o estado das enzimas antioxidantes no corpo, o que seria esperado devido à menor necessidade de armazenamento de toxinas. [42] A principal conclusão de todos esses estudos é que a ingestão suficiente de vitamina C neutraliza as toxinas circulantes antes que elas possam estimular a formação de novas células adiposas e serem armazenadas nessas células, resultando em ganho de peso. Por outro lado, manter a ingestão de vitamina C relativamente baixa estimula a formação de gordura para lidar com as toxinas circulantes que a deficiência de vitamina C é incapaz de combater e neutralizar. Impacto clínico dos agonistas do receptor GLP-1 (GLP-RAs) Existe uma variedade substancial de medicamentos agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) disponíveis atualmente. Todos eles têm efeitos fisiológicos semelhantes. Dose, frequência de administração, meia-vida e via de administração (oral versus subcutânea) são os principais fatores que determinam as diferenças entre eles. Como ocorre com praticamente qualquer outro medicamento ou agente terapêutico, efeitos colaterais negativos significativos podem surgir quando um agente é administrado em doses suficientemente altas e quando a quantidade é aumentada rapidamente. [43] Administrações orais e em baixas doses são praticamente isentas de efeitos colaterais significativos. E mesmo as aplicações injetáveis ​​e em doses mais elevadas que podem causar efeitos colaterais evidentes terão sua intensidade reduzida ao longo do tempo. No geral, esses são medicamentos altamente eficazes com um perfil mínimo de efeitos colaterais e são muito seguros quando administrados corretamente, mesmo em pacientes com condições médicas significativas. [44,45] Como muitos tecidos e órgãos possuem receptores de GLP-1, diversos efeitos fisiológicos, além da melhora do metabolismo da glicose e da perda de peso, já foram documentados. Esses receptores de GLP-1 estão localizados nos seguintes locais: Sistema nervoso central, incluindo o hipotálamo, o tronco encefálico e outros locais envolvidos na regulação do apetite e na homeostase energética. [46] Também locais receptores que atuam na promoção da função olfativa e na prevenção de complicações neurológicas, comprometimento cognitivo e neuropatia periférica. [47,48] Também promoção de células-tronco e células progenitoras no cérebro. [49] O trato gastrointestinal desempenha um papel na motilidade intestinal e na secreção hormonal. Coração e vasos sanguíneos Rins [50] Além dos efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) sobre a glicose e a perda de peso, muitos efeitos clínicos muito positivos foram observados e documentados. Mais importante ainda, os medicamentos GLP-1RA têm demonstrado consistentemente diminuir a mortalidade por todas as causas , que é o parâmetro de pesquisa final para determinar o verdadeiro valor de um nutriente ou medicamento e se os efeitos colaterais menores representam preocupações de saúde a longo prazo. [51-55] Outros efeitos clínicos e laboratoriais positivos documentados e significativos dos GLP-1RAs incluem o seguinte: Impacto anti-inflamatório geral [56] Diminuição dos níveis de proteína C-reativa (PCR) [57] Diminui o desenvolvimento da periodontite, com documentação de que monócitos contendo VC se acumulam nas células inflamadas [58] Proteção renal acentuada na doença renal crônica [59] Redução de eventos de doenças cardiovasculares, incluindo diminuição da patologia e mortalidade por insuficiência cardíaca, e incluindo corações danificados pela quimioterapia [60-62] ; também diminuição da mortalidade por ataque cardíaco e diminuição da aterosclerose [63-65] Incidência reduzida de fibrilação atrial [66] Melhor controle da pressão arterial [67] Hospitalizações mais curtas e taxas de recuperação cirúrgica [68] Redução de eventos tromboembólicos (coagulação sanguínea) [69] Melhora em múltiplas condições dermatológicas, incluindo psoríase [70-72] Neuroproteção significativa, inclusive contra a patologia em doenças neurológicas, incluindo Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [73-75] Melhoria da sobrevivência e menos complicações pós-AVC, bem como diminuição da incidência de AVC hemorrágico e isquêmico [76] Estabilização emocional e psicológica, com menor risco de suicídio [77,78] ; diminuição da neuroinflamação; melhor gestão da depressão e dos transtornos bipolares, ansiedade, disfunção cognitiva e abuso de substâncias [79] ; melhor gestão dos transtornos por uso de substâncias, incluindo aqueles envolvendo álcool, cannabis e tabaco [80-83] Estabilização e melhora dos sintomas na hipertensão intracraniana idiopática [84] Melhora da função hepática e diminuição da síndrome metabólica [85] Metabolismo lipídico melhorado com menor formação de aterosclerose [86] Melhora na cicatrização de feridas em úlceras refratárias do pé diabético [87] Redução da rejeição do enxerto de células-tronco hematopoiéticas [88] Impacto clínico positivo em doenças autoimunes e autoinflamatórias [89] Melhor gestão da síndrome dos ovários policísticos [90] Melhoria da qualidade da microvasculatura e diminuição da formação de aneurismas [91] Não há ligação estabelecida com o aumento da incidência de câncer e dados significativos indicam uma diminuição da incidência [92,93] Redução de eventos de câncer metastático em indivíduos afetados [94] Atenuação do crescimento de células de câncer de mama e de células de câncer de próstata [95,96] Vale ressaltar que todos os efeitos positivos dos agonistas do receptor GLP-1 citados acima resultam do aumento dos níveis intracelulares de vitamina C. GLP-1RAs, diminuição do apetite/saciedade e longevidade Conforme discutido acima, os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) têm demonstrado diversos impactos positivos em várias condições diferentes. Outra forma pela qual esses medicamentos afetam positivamente a saúde e a longevidade é devido à sua capacidade de suprimir o apetite e acelerar a sensação de saciedade. Embora não esteja claro se ou como esses efeitos se relacionam com os efeitos reguladores da glicose dos GLP-1RAs, está bem estabelecido na literatura científica que a redução do consumo de calorias aumenta tanto a longevidade quanto a saúde em geral. [97-101] A capacidade dos GLP-1RAs de suprimir o apetite e, ao mesmo tempo, atingir a saciedade mais rapidamente resulta em uma redução crônica do consumo de calorias. Isso representa mais um motivo pelo qual esses medicamentos diminuem a mortalidade por todas as causas. Além disso, também foi demonstrado que a restrição calórica aumenta a sensibilidade à insulina, o que promoveria ainda mais o impacto positivo dos GLP-1RAs nos níveis intracelulares de vitamina C, conforme discutido abaixo. [102] A interação da vitamina C com os agonistas do receptor GLP-1 Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) são altamente benéficos e seguros. No entanto, efeitos colaterais preocupantes são relatados na literatura. Embora o impacto geral dos GLP-1 RAs seja extremamente positivo (redução da mortalidade por todas as causas), a capacidade de lidar com e resolver efeitos colaterais incômodos é sempre importante para a qualidade de vida. Conforme descrito acima, os níveis de vitamina C intracelular determinam o grau de saúde das células. Qualquer fator que aumente e contribua para a manutenção dos níveis de vitamina C intracelular irá, de forma não específica, atenuar ou eliminar qualquer sintoma. Nenhum sintoma pode ocorrer na ausência de aumento do estresse oxidativo intracelular e diminuição dos níveis intracelulares de vitamina C nas células, tecidos ou órgãos afetados. A ação dos agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) aumenta os níveis de insulina enquanto diminui a liberação de glicose, mediada pelo glucagon, a partir das reservas de glicogênio no fígado para a corrente sanguínea. O aumento dos níveis de insulina, aliado à diminuição da glicemia, significa que a vitamina C disponível no sangue ou nos espaços extracelulares será mais facilmente absorvida pelas células, uma vez que há menos glicose competindo com a maior presença de transportadores de glicose na parede celular induzida pela insulina. Isso representa um estado fisiológico ideal para aumentar os níveis intracelulares de vitamina C com suplementação adequada. Além disso, a administração de maiores quantidades de vitamina C de forma mais rápida, como por infusão intravenosa, estimulará ainda mais o pâncreas a liberar mais insulina para impulsionar a entrada da vitamina C nas células. Quando os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) são tomados cronicamente por um indivíduo com baixa ingestão de vitamina C (VC), tanto os níveis intracelulares quanto os plasmáticos de VC permanecem baixos. Níveis plasmáticos baixos de VC desencadeiam uma liberação aumentada de cortisol pelas glândulas adrenais, numa tentativa inútil de impulsionar a VC (que já não está presente em quantidade suficiente) para dentro das células. Quando esse baixo nível de VC se torna crônico, os níveis elevados de cortisol no sangue (hipercortisolemia) também se tornam crônicos. O excesso de cortisol também promove a gliconeogênese, a formação de nova glicose a partir da proteína muscular. Isso pode resultar em dois efeitos colaterais significativos: perda muscular (sarcopenia) e uma depleção ainda maior dos níveis intracelulares de VC, uma vez que há mais glicose disponível para competir com a VC disponível para captação intracelular. Graus variáveis ​​de sarcopenia são observados com o tratamento crônico com GLP-1RAs. [103,104] No entanto, quando os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) são tomados com vários gramas diários de vitamina C (VC), não ocorrem níveis cronicamente elevados de cortisol com graus variáveis ​​de perda muscular. Os níveis de cortisol permanecem normais, os níveis de glicose não aumentam e não há perda muscular crônica. Em vez disso, a suplementação com VC aproveita ao máximo a presença aumentada de insulina (e a presença reduzida de glicose) para manter cronicamente os níveis intracelulares de VC em níveis ótimos ou próximos a eles. De fato, em um modelo murino de perda muscular, a administração de um GLP-1RA diminui a deterioração muscular induzida. [105] Os camundongos, diferentemente dos humanos, produzem grandes quantidades de VC no fígado, resultando em proteção do tecido muscular na presença de um fármaco GLP-1RA. Esses efeitos tornam os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) poderosos agentes antienvelhecimento, visto que nada é mais importante para a longevidade (e qualidade de vida) do que níveis ótimos de vitamina C intracelular. Isso é ainda mais corroborado pela capacidade bem estabelecida desses medicamentos de reduzir a mortalidade por todas as causas. Além disso, a vitamina C por si só também é um poderoso agente antienvelhecimento. Níveis séricos mais baixos de vitamina C estão significativamente associados ao aumento da mortalidade por todas as causas. [106,107] Tomar um medicamento GLP-1RA juntamente com a suplementação de vitamina C combina dois agentes que aumentam a longevidade, resultando em um tratamento antienvelhecimento poderoso e sinérgico. Vitamina C e GLP-1RA: Observações pessoais Meus problemas de saúde pessoais e a resposta deles à hidrocortisona (cortisol) juntamente com a vitamina C na recuperação e no acompanhamento de um caso grave de COVID foram descritos anteriormente. [108] Ao continuar a administração celular assistida por hidrocortisona da minha ingestão diária de vitamina C, os muitos problemas que tive durante a maior parte da minha vida permaneceram minimizados, mas não completamente eliminados a longo prazo. Também descobri que aumentar temporariamente a suplementação de vitamina C com hidrocortisona impedia facilmente o surgimento de uma nova infecção ou sintoma. Mais recentemente, após começar a tomar semaglutida 3 mg por via oral diariamente, as melhorias na minha saúde têm sido impressionantes. A minha tosse crônica, que persistia há décadas e que havia diminuído bastante, mas nunca desaparecido completamente, mesmo com a combinação de hidrocortisona e vitamina C, finalmente se resolveu por completo após os primeiros 10 dias de uso da semaglutida. Além disso, os suores noturnos intensos que sofria há muitos anos (de causa desconhecida) também desapareceram. Agora, uma única camiseta me serve bem para dormir, em vez de ter que trocá-la de 3 a 5 vezes por noite. Outros sintomas menos incômodos, mas inespecíficos, também desapareceram em grande parte. Os dados científicos e o raciocínio deste artigo são claramente consistentes com o conceito de que a suplementação de vitamina C sempre ajuda, em alguma medida, com a maioria dos sintomas. Quando combinada com hidrocortisona, a resposta é mais expressiva. E, pelo menos para mim, parece que a adição de semaglutida finalmente aumentou os níveis intracelulares de vitamina C a ponto de todos os sintomas significativos terem sido praticamente suprimidos/resolvidos por completo. E, como acontece com muitas pessoas ao redor do mundo, meu excesso de gordura abdominal também está desaparecendo de forma bastante satisfatória. Conclusões e Recomendações Como os níveis intracelulares ideais de vitamina C definem literalmente a normalidade da fisiologia envolvida na saúde ideal, qualquer medida que aumente a vitamina C dentro das células é (ou deveria ser) o objetivo principal de qualquer protocolo de tratamento ou medida de suporte à saúde. Os efeitos clínicos dos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) são em grande parte indistinguíveis dos efeitos clínicos da vitamina C em doses suficientes. Além disso, está bem estabelecido que os GLP-1RAs e a vitamina C, individualmente, reduzem a mortalidade por todas as causas. Em conjunto, o impacto provavelmente é aditivo e sinérgico na promoção da boa saúde, ao mesmo tempo que reduz as chances de morte. Nenhum efeito colateral, a menos que seja excepcionalmente grave e incapacitante, deve desencorajar o paciente a tomar um GLP-1RA regularmente. E se o efeito colateral for observado com uma forma injetável de GLP-1RA, a terapia não deve ser abandonada sem antes iniciar um regime de baixa dose de GLP-1RA oral. E se isso causar um problema muito incômodo, a meia-vida desses agentes indica que tomar a menor dose oral, mesmo que com menos frequência do que diariamente, ainda seria benéfico para a saúde geral, provavelmente eliminando completamente quaisquer possíveis efeitos colaterais incômodos. A principal desvantagem atual do uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) é o custo. Mesmo que a dosagem ideal não seja acessível para algumas pessoas, a ingestão de uma dose oral, mesmo que apenas uma vez por semana, pode proporcionar benefícios substanciais a longo prazo. Além disso, com o avanço das pesquisas, a administração intermitente, em vez da ligação "constante" aos receptores de GLP-1 no organismo, pode se mostrar ainda mais vantajosa do que a ligação relativamente contínua desses receptores aos GLP-1RAs. E seria muito mais acessível a pessoas de baixa renda. Recapitular A saúde ideal é alcançada quando os níveis intracelulares de vitamina C podem ser atingidos e mantidos. Atingir esse objetivo é substancialmente comprometido pelo defeito epigenético presente na maioria dos fígados humanos, que impede a conversão da glicose em vitamina C no organismo. Manter os níveis celulares de vitamina C dentro da normalidade, diante dessa deficiência genética, torna o alcance da saúde ideal um desafio clínico complexo. O cortisol (hidrocortisona) e a insulina são vitais para a capacidade das células do corpo de atingirem níveis intracelulares normais de vitamina C. O impacto fisiológico dos agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RA) ajuda a otimizar a capacidade da insulina de transportar vitamina C para dentro das células. E o fato de os GLP-1RA reduzirem a mortalidade por todas as causas não pode ser ignorado ou minimizado. A redução da mortalidade por todas as causas é (ou deveria ser) o objetivo final de qualquer terapia. Com exceção dos indivíduos que desenvolvem efeitos colaterais intoleráveis ​​(extremamente raros), um agente GLP-1RA, juntamente com uma dose de vários gramas de vitamina C, deve ser tomado por todos na busca por uma saúde ideal. Referências 1. de Graaf C, Donnelly D, Wootten D et al. (2016) Peptídeo semelhante ao glucagon-1 e seus receptores acoplados à proteína da classe BG: uma longa jornada rumo ao sucesso terapêutico. Pharmacological Reviews 68:954-1013. PMID: 27630114 2. 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